Crean dos modelos de ratón con enfermedades mortales para investigar con ellos

Investigadores del Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica, en Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos, han creado modelos de ratón de dos enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) e insomnio familiar fatal (FFI), que son mortales en los seres humanos gracias a la manipulación directa de una porción del gen que codifica la proteína del prión. La reproducción tan exacta de las patologías observadas con estos modelos debe permitir avanzar en el estudio de estas enfermedades poco comunes pero mortales.

"Mediante la alteración de los codones de aminoácidos individuales en el gen que codifica la proteína priónica en el contexto natural del genoma, sin ninguna otra expresión o manipulaciones artificiales, podemos producir completamente diferentes enfermedades neurodegenerativas, cada una de las cuales genera espontáneamente un agente prión infeccioso", resume Susan Lindquist, miembro de Whitehead. "El trabajo establece fehacientemente la hipótesis del prión", añade.

Según la hipótesis del prión, las proteínas priónicas infectan transmitiendo su forma mal plegada, a diferencia de los virus o bacterias, que dependen del ADN o ARN para contagiar su información. Ciertos cambios en la proteína del prión (PrP) crean una estructura deformada, que se replica por contacto, y las proteínas mal plegadas se acumulan, creando grupos que son tóxicos para el tejido circundante.

PrP se expresa en altos niveles en el cerebro y las enfermedades causadas por priones, como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, conocida como enfermedad de las vacas locas) en las vacas y temblores en las ovejas, provocando estragos en el cerebro y otros tejidos neurales. Algunas enfermedades causadas por priones, como la encefalopatía espongiforme bovina, se pueden transmitir de los animales a los humanos a través de la alimentación.

El estudio de estas enfermedades priónicas altamente inusuales pero devastadoras ha sido frustrado hasta la fecha por la falta de modelos animales que imitan fielmente los procesos de la patología en los seres humanos. Sin embargo, Walker Jackson, exinvestigador postdoctoral en el laboratorio de Lindquist, está cambiando esta situación al crear modelos de ratón con insomnio familiar fatal humano y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, según informa 'Proceedings of the National Academy of Scienes'.

Imitan fielmente la enfermedad

Para generar los modelos, Jackson creó dos versiones mutadas del gen de codificación PrP mediante el cambio de un solo codón, una de las "palabras" de tres nucleótidos en los genes que codifican los distintos aminoácidos en proteínas. Se sabe que una mutación causa FFI y que otra induce la ECJ.

A diferencia de los modelos anteriores que insertan aleatoriamente las mutaciones en el genoma, aumentando ocasionalmente la expresión de PrP, estos nuevos imitan fielmente la enfermedad, desde el comienzo, la producción de PrP hasta la infecciónn humana. En el cerebro, los ratones con FFI desarrollan pérdida neuronal en el tálamo y los de ECJ experimentan espongiosis en el hipocampo y el cerebelo, lo que refleja el daño observado en los cerebros de pacientes humanos.

"El trabajo de Walker (Jackson) ofrece dos modelos extraordinarios de neurodegeneración", resalta Lindquist, que también es profesora de Biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, en sus siglas en inglés), en Estados Unidos. "La mayoría de los modelos de ratón producen una patología que sólo vagamente se parece a las enfermedades humanas", comprara esta experta.

Con los modelos de la ECJ y la FFI en la mano, Jackson está dispuesto a investigar cómo se desarrollan. "Ahora tenemos dos modelos interesantes que se dirigen selectivamente a partes específicas del cerebro: el tálamo en FFI y el hipocampo en la ECJ, dice Jackson, que ahora es jefe de grupo en el Centro Alemán para Enfermedades Neurodegenerativas. Pero en lugar de centrarnos en las áreas que están muy afectadas por la enfermedad, vamos a buscar en las que parecen estar resistiendo la enfermedad para ver lo que están haciendo. La proteína está presente, pero por alguna razón, no es tóxica".