Investigadores del 'Beth Israel Deaconess Medical Center' (BIDMC, en sus siglas en inglés), en Boston (Estados Unidos), y la Escuela Universitaria de Medicina de Boston (BUSM, en sus siglas en inglés) han descubierto que la misma mutación en el gen receptor de la melanocortina 1 (MC1R), responsable del fenotipo de pelo rojo, también promueve una importante vía que causa cáncer.
Los nuevos resultados, publicados en la edición digital de la revista 'Molecular Cell', ayudan a explicar los mecanismos moleculares que subyacen en el conocido riesgo de desarrollar melanoma de los pelirrojos, proporcionando nuevas perspectivas para el tratamiento y la prevención de este peligroso cáncer de piel.
El pigmento de la piel de una persona, que determina el color del pelo y el tono de la piel, está influenciado por MC1R. Para entre el uno y dos por ciento de la población pelirroja, una mutación en MC1R explica el color rojo de su pelo y su típica piel clara.
El melanoma es el menos común pero el más letal de los cánceres de piel, provocando el 75% de todas las muertes por cáncer de piel, y se origina en las células de la piel productoras del pigmento llamadas melanocitos.
Se cree que el melanoma es un proceso de múltiples pasos (melanomagenesis) de mutaciones genéticas que aumentan la proliferación celular, la diferenciación y muerte celular y la susceptibilidad de un individuo a la radiación ultravioleta (UV).
Hay dos tipos de radiación UV, UVA y UVB, que pueden mutar el ADN de las células de la piel y causar melanoma.
"En este estudio, hemos demostrado que la mutación MC1R-RHC promueve la vía de señalización PI3K/Akt cuando un individuo pelirrojo se expone a la radiación UV", explica el coautor principal Wenyi Wei, investigador en el Departamento de Patología de BIDMC y profesor asociado de Patología en la Escuela de Medicina de Harvard, en Estados Unidos.
PI3K/Akt es una conocida ruta que causa cáncer y está implicada en los tumores de mama, ovario y pulmón.
Anteriores trabajos del coautor del estudio Rutao Cui, miembro del Departamento de Dermatología de BUSM, habían demostrado que MC1R juega un papel clave en la protección de los melanocitos frente al daño en el ADN provocado por UV. En este estudio, Wei y Cui querían saber qué ocurría.
Dirigido por los coautores principales, Lixin Wan, del laboratorio de Wei en BIDMC, y Juxiang Cao, miembro del laboratorio de Cui en BUSM, el equipo científico se embarcó en una serie de experimentos con células de ratón y células modelos.
Su investigación mostró que, en circunstancias normales, MC1R se unió a PTEN, un gen supresor de tumores bien conocido, que actúa para proteger contra el cáncer; pero que sin PTEN, el resultado es un incremento de señalización en la vía P13K/Akt que provoca cáncer.
Posteriormente, el equipo llegó a demostrar que las mutaciones MC1R-RHC que se encuentran en las personas pelirrojas carecían de este mecanismo de protección.
"Como resultado, la exposición a UVB genera un aumento de la destrucción de PTEN en las células pigmentarias mutadas", explica Wei.
El equipo, además, detectó que en estas mismas células de pigmento MC1R-RHC, la actividad elevada de PI3K/Akt aumenta la proliferación celular y se sincroniza con otra mutación del cáncer bien conocida en el gen BRAF (que se encuentra en casi el 70 por ciento de los melanomas humanos) para acelerar aún más el desarrollo de la enfermedad.
En apoyo de estos resultados, otro grupo de investigación en el Hospital General de Massachusetts, en Estados Unidos, ha demostrado recientemente que la expresión de la mutación del gen BRAF en los melanocitos de ratones que portan un gen MC1R mutado conduce a una alta incidencia de melanomas invasivos.
"En conjunto, nuestros resultados proporcionan un posible mecanismo molecular de por qué las personas de pelo rojo que albergan mutaciones de MC1R son mucho más susceptibles a sufrir daños en la piel producidos por los rayos UV que las personas con piel más oscura, lo que resulta en una frecuencia de melanoma en entre diez a 100 veces más alta", señala Wei.
Los autores subrayan que este vínculo recién creado entre MC1R y PTEN será un punto de partida para futuros estudios y agregan que no está claro por qué sólo variantes genéticas MC1R relacionadas con el fenotipo de pelo rojo, pero no todas las variantes de MC1R, son incapaces de unirse a PTEN después de la exposición a UV.
"Creemos que las variantes de MC1R, en combinación con las mutaciones en el gen BRAF, podrían ser utilizadas como marcadores de un mayor riesgo de desarrollar melanoma", explica Wei.
Los científicos añaden que estos nuevos hallazgos sugieren que los inhibidores de medicamentos que se dirigen a la vía de señalización PI3K/Akt pueden ser utilizados en combinación con vemurafenib, un fármaco que se centra en la proteína oncogénica BRAF, para el tratamiento de pacientes con melanoma que tienen variantes BRAF y MCIR.
